Daunorubicine, cytarabine et midostaurine dans le traitement de patients atteints d’une leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée

Titre officiel

Étude de phase III randomisée, à double insu, portant sur une chimiothérapie d’induction (daunorubicine/cytarabine) et de consolidation (cytarabine à forte dose) avec midostaurine (PKC412) (DNR no 101261) ou un placebo chez des patients de moins de 60 ans atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) avec mutation du gène FLT-3 nouvellement diagnostiquée

Sommaire:

JUSTIFICATION : Les médicaments utilisés pour la chimiothérapie, telles la daunorubicine et la cytarabine, agissent de différentes façons pour empêcher les cellules cancéreuses de se multiplier, soit en les tuant soit en les empêchant de se diviser. La midostaurine pourrait accroître l'efficacité de la daunorubicine et de la cytarabine en rendant les cellules cancéreuses plus sensibles aux médicaments. La midostaurine pourraient également arrêter la croissance des cellules cancéreuses en inhibant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. On ne sait pas encore si la chimiothérapie d'association est plus efficace avec ou sans midostaurine dans le traitement de la leucémie aigüe myéloïde.

BUT : Cet essai randomisé de phase III vise à déterminer l’efficacité de l’association daunorubicine-cytarabine administrée avec ou sans midostaurine et suivie de cytarabine à forte dose et de midostaurine dans le traitement de patients atteints d’une leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée.

Description de l'essai

Critère d’évaluation principal :

• Survie globale.

Critères d’évaluation secondaires :

• Taux de réponse complète dans la phase d’induction de rémission de l’étude.

• Survie sans événement.
• Survie sans récidive.

• Taux de survie sans récidive un an après la fin de la phase de continuation prévue.

OBJECTIFS :

Principal

• Déterminer si l’ajout de midostaurine (vs un placebo) au traitement d’induction comprenant du chlorhydrate de daunorubicine et de la cytarabine, au traitement de consolidation comprenant de fortes doses de cytarabine et au traitement de continuation améliore la survie globale des patients atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une duplication interne en tandem du gène FLT-3 ou des mutations du domaine tyrosine kinase de FLT-3.

Secondaires

• Comparer le taux de réponse complète chez les patients traités par ces schémas.
• Comparer la survie sans événement des patients traités par ces schémas.
• Comparer la survie sans récidive des patients traités par ces schémas.
• Comparer le taux de survie sans récidive de ces patients après un an de traitement de continuation.
• Évaluer les effets toxiques de ces schémas chez ces patients.
• Décrire l’interaction entre l’issue du traitement et les caractéristiques avant le traitement comme l’âge, l’indice de performance, la numération leucocytaire, la morphologie, la cytogénétique et les caractéristiques moléculaires et pharmacodynamiques.
• Évaluer la pharmacocinétique de la midostaurine et de ses deux métabolites majeurs, CGP52421 et CGP62221, dans la population.
• Examiner l’association possible entre l’exposition pharmacocinétique et le statut de FLT-3, la survie globale, la survie sans événement et la réponse clinique chez les patients traités par ces schémas.

APERÇU : Il s’agit d’une étude multicentrique. Les patients sont stratifiés selon le statut mutationnel de FLT‑3 (rapport allélique de la duplication interne en tandem [ITD] < 0,7 vs rapport allélique de l’ITD ≥ 0,7 vs domaine kinase en tandem [TKD]).

• Traitement d’induction de rémission : Les patients sont répartis de façon aléatoire dans l’un des deux groupes de traitement.
• Groupe I : Les patients reçoivent de la cytarabine par voie intraveineuse (IV) en continu les jours 1 à 7 et du chlorhydrate de daunorubicine IV les jours 1 à 3. Ils reçoivent également de la midostaurine par voie orale deux fois par jour les jours 8 à 21.
• Groupe II : Les patients reçoivent de la cytarabine et du chlorhydrate de daunorubicine comme ceux du groupe I. Ils reçoivent également un placebo par voie orale deux fois par jour les jours 8 à 21.

Le jour 21, les patients subissent une ponction de la moelle osseuse qui sert à évaluer la réponse. En cas de présence d’une leucémie résiduelle le jour 21 ou après une ponction ultérieure, les patients passent au deuxième traitement d’induction de rémission.

• Deuxième traitement d’induction de rémission : Les patients sont soumis à un deuxième traitement d’induction de rémission selon leur répartition initiale. Le traitement commence le jour 24 ou peu après (c.-à-d. au moins 3 jours après la fin du traitement par la midostaurine ou le placebo). Dans la semaine suivant le rétablissement hématologique et 60 jours après le début du protocole de traitement, la réponse des patients est évaluée. Ceux qui présentent une leucémie aiguë myéloïde résiduelle sont retirés de l’étude. Ceux qui présentent une réponse complète (RC) passent au traitement de consolidation.
• Traitement de consolidation de rémission : Dans les 2 semaines suivant le rétablissement hématologique et au moins 4 semaines après le début du dernier cycle du traitement d’induction, les patients présentant une RC reçoivent de la cytarabine à forte dose (HiDAC) par voie IV pendant 3 heures toutes le 12 heures les jours 1, 3 et 5 et de la midostaurine ou un placebo par voie orale selon la répartition initiale. Le cycle de traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à 4 fois en l’absence de progression de la maladie et d’effets toxiques inacceptables.
• Traitement de continuation : Les patients qui présentent toujours une RC après 4 cycles de traitement de consolidation par la HiDAC reçoivent un traitement de continuation par la midostaurine seule ou un placebo seul, selon leur répartition initiale. Ceux qui sont incapables de terminer 4 cycles de traitement de consolidation par la HiDAC en raison des effets toxiques peuvent être soumis à un traitement de continuation, à la discrétion de l’investigateur principal. Au moins 14 jours après la dernière dose de midostaurine ou de placebo administrée dans le cadre du traitement de consolidation et après s’être remis des effets toxiques hématologiques et d’autres effets toxiques aigus importants, les patients reçoivent par voie orale de la midostaurine ou un placebo deux fois par jour les jours 1 à 28. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 mois ou jusqu’à une récidive.

Les patients peuvent également participer à l’étude pharmacocinétique facultative CALGB-60706.

Une fois le traitement à l’étude terminé, les patients font l’objet d’un suivi régulier pendant une période allant jusqu’à 10 ans.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov