Titre officiel
Étude ouverte de phase I/II, à dose croissante, visant à évaluer l’innocuité, la tolérabilité ainsi que les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du CYT387 administré par voie orale dans le traitement de la myélofibrose primitive, de la myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de la myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle
Sommaire:
Cette étude vise à i) déterminer une dose sûre et tolérée de CYT387 à administrer à des patients atteints d’une myélofibrose primitive, d’une myélofibrose consécutive à une PV ou d’une myélofibrose consécutive à une TE, et à ii) évaluer l’efficacité du CYT387 administré par voie orale comme traitement de ces affections.
Description de l'essai
Les néoplasmes myéloprolifératifs, en particulier la polycythémie vraie (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primitive, sont une suite diversifiée mais interdépendante de désordres clonaux des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes (Tefferi et al., 2008). Les néoplasmes myéloprolifératifs ont en commun une gamme de caractéristiques biologiques, pathologiques et cliniques, notamment la surproduction relative d’une ou de plusieurs cellules d’origine myéloïde, la formation de colonies indépendante du facteur de croissance in vitro, l’hypercellularité médullaire, l’hématopoïèse extramédullaire, la splénomégalie et l’hépatomégalie ainsi que des affections thrombotiques et/ou hémorragiques (Tefferi et al., 2005).
Il s’agit d’une étude ouverte, non randomisée et à dose croissante qui sera réalisée en deux phases : une phase à dose croissante, unicentrique, avec ajout de patients surnuméraires (partie 1), en vue de déterminer l’innocuité et la tolérabilité du CYT387 et d’établir une dose thérapeutique pour le volet de confirmation de l’étude; et une phase multicentrique de confirmation de dose (partie 2), qui sera une extension de la cohorte à la dose maximale tolérée (DMT) de CYT387 ou à une dose inférieure.
Dans la partie 1 de l’étude, les patients se verront administrer des doses différentes dans des cohortes successives. La première cohorte recevra une dose de 100 mg/jour, administrée par voie orale, comme dose quotidienne unique (c.-à-d. q.d. : au moins 20 heures et pas plus de 28 heures d’intervalle, de préférence à jeun, au moins une heure avant et deux heures après le repas). La dose sera d’abord augmentée d’un facteur de 1,5. Toutefois, selon les renseignements sur la toxicité et l’efficacité à une concentration précise, l’augmentation de la dose pourrait passer à un facteur de 1,25, à la discrétion de l’investigateur. Si un patient présente, à n’importe quelle dose, une toxicité de grade 2 ou plus, l’augmentation de la dose ne pourra se faire que par un facteur de 1,25.
La DMT est définie comme étant la plus forte dose de médicament à laquelle plus de 2 sujets sur 6 présentent des effets toxiques limitant la dose dans le premier cycle de traitement. On peut commencer à augmenter la dose seulement si tous les sujets soumis à la dose actuelle ont été observés pendant au moins 28 jours à compter du premier jour du traitement. La dose recommandée pour la phase II sera la DMT, à moins qu’une activité clinique importante (efficacité) ne soit observée en-deçà de la DMT. À l’exception de la première cohorte, les doses peuvent être réduites par rapport aux doses prévues pour la cohorte suivante, si on observe des effets toxiques de grade 2 ou plus.
Vingt (20) patients recevront du CYT387 à 150 mg, deux fois par jour (b.i.d.), ces doses étant administrées à environ 10 à 12 heures d’intervalle afin de comparer l’innocuité, la tolérabilité et l’activité préliminaire du CYT387 administré deux fois par jour. Initialement, un nombre maximal de 6 (six) patients seront recrutés pour l’évaluation de l’innocuité. Si aucun de ces patients ne présente des effets toxiques limitant la dose dans le premier cycle de traitement, alors les 14 patients qui restent pourront être recrutés après approbation par le Data and Safety Monitoring Board (DSMB).
Dans le volet multicentrique de l’étude (partie 2), soixante (60) autres patients recevront une dose de 150 mg ou de 300 mg une fois par jour (q.d). Les sujets feront l’objet d’une évaluation une fois par semaine pendant le premier cycle de traitement, toutes les 2 semaines pendant le cycle 2 et à la fin de chaque cycle subséquent, jusqu’à concurrence de 9 cycles de traitement par le CYT387. Si, après 6 mois de traitement, un patient n’a présenté aucun événement indésirable grave lié au médicament, l’investigateur peut, avec le consentement écrit du surveillant indépendant en matière d’innocuité, décider que l’évaluation mensuelle de l’innocuité sera effectuée par un médecin praticien à l’extérieur du centre de recherche. Les sujets reviendront pour une consultation de suivi 30 jours après la fin de l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude. Les sujets dont l’état se maintient ou s’améliore et qui tolèrent bien le médicament peuvent continuer de recevoir le CYT387 au-delà des 9 cycles prévus dans le cadre du protocole d’extension CCL09101E.
Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov
