Sorafénib dans le traitement de jeunes patients ayant une tumeur solide ou une leucémie récidivante ou réfractaire

Titre officiel

Étude de phase I/II des kinases RAF et du sorafénib, un inhibiteur du récepteur de la tyrosine kinase (BAY 43-9006, NSC no 724772, DNR no 69896) chez des enfants ayant une tumeur solide ou une leucémie réfractaire

Sommaire:

Cet essai de phase I vise à étudier les effets secondaires du sorafénib et la meilleure dose de cet agent à administrer pour traiter de jeunes patients ayant une tumeur solide ou une leucémie récidivante ou réfractaire. Le sorafénib peut stopper la multiplication des cellules cancéreuses en inhibant certaines des enzymes indispensables à la croissance cellulaire et en bloquant l’apport sanguin vers la tumeur.

Description de l'essai

Critères d’évaluation principaux :

  • Dose maximale tolérée et dose recommandée pour la phase II.
  • Effets toxiques.
  • Propriétés pharmacocinétiques.

Critères d’évaluation secondaires :

  • Activité antitumorale préliminaire.
  • Propriétés pharmacodynamiques.
  • Expression génique, profil protéomique et phosphorylation de ERK.

OBJECTIFS PRINCIPAUX :

I. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase II du sorafénib chez des enfants porteurs d’une tumeur solide récidivante ou réfractaire.

II. Déterminer si les enfants atteints d’une leucémie récidivante ou réfractaire peuvent tolérer la DMT de sorafénib contre les tumeurs solides.

III. Déterminer la tolérabilité, le métabolite N-oxyde actif, les propriétés pharmacodynamiques et l’activité du sorafénib à la DMT dans un sous-groupe de patients atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) avec mutation FLT3-ITD.

IV. Déterminer les effets toxiques de ce médicament chez ces patients.

V. Déterminer les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament chez ces patients.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Déterminer, de façon préliminaire, l'activité antitumorale de ce médicament dans le cadre d'un essai de phase I.

II. Évaluer l’effet biologique du sorafénib sur les cellules endothéliales circulantes (CEC), les précurseurs des CEC (CECP), le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (FCEV) et le FCEV-2 dans le sang périphérique.

III. Évaluer l’expression génique, le profil protéomique, et la phosphorylation de ERK dans les blastes des patients atteints d’une leucémie réfractaire qui sont traités par ce schéma thérapeutique.

IV. Évaluer l’effet du sorafénib sur la vascularisation des tumeurs solides et sur l’irrigation sanguine des tumeurs au moyen d’un examen d’imagerie par résonance magnétique dynamique avec rehaussement de contraste (IRM-DCE) chez des patients porteurs d’une tumeur mesurable des tissus mous.

V. Analyser des prélèvements tumoraux et des blastes leucémiques pour détecter la présence de mutations de ras, de raf ou de FLT3 (leucémies).

VI. Évaluer l’activité inhibitrice plasmatique (réduction de la phosphorylation de FLT3) dans le sang périphérique de patients atteints d’une LAM avec mutation FLT3-ITD.

VII. Déterminer les propriétés pharmacocinétiques du sorafénib et de son métabolite N-oxyde actif, ainsi que la tolérabilité, les propriétés pharmacodynamiques et l’activité du sorafénib administré à la DMT contre une leucémie réfractaire dans un sous-groupe de patients atteints d’une LAM avec mutation FLT3-ITD.

VIII. Évaluer l’activité inhibitrice plasmatique (réduction de la phosphorylation de FLT3) dans des échantillons de sang périphérique prélevés au moment des études pharmacocinétiques chez des patients atteints d’une LAM avec mutation FLT3-ITD.

APERÇU : Il s’agit d’une étude multicentrique à dose croissante. Les patients sont stratifiés selon le diagnostic (tumeur solide maligne vs leucémie).

Strate I (PATIENTS PORTEURS D’UNE TUMEUR SOLIDE RÉFRACTAIRE) : Les patients reçoivent du sorafénib par voie orale deux fois par jour, les jours 1 à 28. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 24 fois en l’absence de progression de la maladie et d’effets toxiques inacceptables. Des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent des doses croissantes de sorafénib jusqu’à ce que la dose maximale tolérée (DMT) soit déterminée. La DMT est définie comme la dose précédant celle à laquelle deux patients sur trois ou deux patients sur six présentent des effets toxiques limitant la dose (TLD). Une fois la DMT établie, jusqu’à six patients supplémentaires de moins de 12 ans peuvent être traités au moyen de cette dose. La DMT est aussi administrée à un maximum de six patients supplémentaires atteints d’une leucémie réfractaire.

Strate II (PATIENTS ATTEINTS D’UNE LEUCÉMIE RÉFRACTAIRE) : Une cohorte de 3 à 6 patients atteints d’une leucémie reçoit le même traitement que celui administré aux patients de la strate 1 à la DMT établie dans la strate 1. Si deux des trois ou deux des six patients présentent des effets toxiques limitant la dose à la DMT pour les tumeurs solides, on réduit la dose de sorafénib d’un échelon. La DMT pour la leucémie est définie comme la dose à laquelle < 1/3 des patients présentent des effets toxiques limitant la dose durant le cycle 1 de traitement.

STRATE III (PATIENTS ATTEINTS D’UNE LEUCÉMIE AIGUË MYÉLOÏDE AVEC MUTATION FLT3-ITD) : Les patients reçoivent du sorafénib comme ceux de la strate 1 à la DMT établie dans la strate 2. Des échantillons de sang sont prélevés afin d’étudier les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (dans les blastes leucémiques seulement), les cellules endothéliales circulantes (CEC), les précurseurs des CEC (CECP), le FCEV et le FCEV-2, l’expression génique, le profil protéomique, la phosphorylation de ERK, et l’activité de phosphorylation FLT3. Des échantillons de tissus tumoraux peuvent également être analysés pour détecter la présence de mutations de ras, de raf ou de FLT3.

Une fois le traitement à l’étude terminé, les patients font l’objet d’un suivi périodique.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

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