Utilisation de la trétinoïne et du trioxyde d’arsenic dans le traitement des patients atteints d’une leucémie promyélocytaire aiguë non traitée

Titre officiel

Étude de phase III menée auprès de patients atteints d’une leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) nouvellement diagnostiquée recevant du trioxyde d’arsenic et de l’acide tout-trans rétinoïque

Sommaire:

Cet essai de phase III vise à évaluer la trétinoïne et le trioxyde d’arsenic comme traitements de la leucémie promyélocytaire aiguë nouvellement diagnostiquée. Le traitement standard de la leucémie promyélocytaire aiguë comporte des doses élevées d’une classe courante de médicaments chimiothérapeutiques appelés anthracyclines, lesquels sont connus pour causer des effets secondaires à long terme, en particulier au niveau du cœur. La trétinoïne peut stopper la croissance des cellules cancéreuses en bloquant certaines enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. Le trioxyde d’arsenic peut stopper la croissance des cellules cancéreuses, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se diviser ou de se propager. L’arrêt complet de la chimiothérapie à base d’anthracycline, ou la réduction de sa dose, couplé à l’administration de trétinoïne combinée au trioxyde d’arsenic pourrait s’avérer efficace dans le traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë, réduisant potentiellement certains des effets secondaires à long terme.

Description de l'essai

Mesures du critère d’évaluation principal :

  • SSÉ chez les patients atteints d’une LPA à risque élevé
  • Survie sans événement (SSÉ) chez les patients atteints d’une LPA à risque standard

Mesures des autres critères d’évaluation :

  • Changement dans le fonctionnement adaptatif, défini par des déclins du score composite général du comportement adaptatif du système d’évaluation du comportement adaptatif (2e édition)
  • Changement dans les scores CogState, défini comme un déclin de 5 unités des scores moyens apparents 2 ans après la fin du traitement
  • Changement dans le fonctionnement intellectuel, défini par des déclins des scores estimés de quotient intellectuel et de vitesse de traitement dérivés de l’échelle de Wechsler
  • Changement dans le fonctionnement de la mémoire, défini par des déclins des scores de remémoration des visages et des anecdotes à l’échelle de la mémoire des enfants
  • Changement dans le fonctionnement exécutif au fil du temps, tel que rapporté par les parents et défini comme un déclin de 5 unités des scores moyens apparents 2 ans après la fin du traitement
  • Changement dans le fonctionnement de l’apprentissage verbal, défini par des déclins du score total au test d’apprentissage verbal de la Californie
  • Survie sans maladie (SSM)
  • Incidence d’événements précoces et graves liés à une coagulopathie, définis comme une hémorragie ou une thrombose de grade 3 ou plus
  • Taux d’induction de mortalité chez les patients présentant des mutations de FLT3 et un gène FLT3 de type sauvage

OBJECTIFS PRINCIPAUX :

  • Éliminer l’exposition à la chimiothérapie classique (y compris les anthracyclines) chez les patients atteints d’une leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque standard au moyen d’un traitement à base de trioxyde d’arsenic (TA) et d’acide tout-trans rétinoïque (ATTR) (trétinoïne) tout en entraînant un taux de survie sans événement (SSÉ) non inférieur à celui observé chez les témoins historiques.
  • Réduire significativement l’exposition à la chimiothérapie classique, et en particulier l’exposition aux anthracyclines, chez les patients atteints d’une LPA à risque élevé, au moyen d’un traitement à base de TA et d’ATTR tout en entraînant un taux de survie sans événement non inférieur à celui observé chez les témoins historiques.

CRITÈRES D’ÉVALUATION SECONDAIRES :

  • Analyser les répercussions cliniques des mutations du gène FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) chez la population pédiatrique atteinte de LPA.
  • Corréler les résultats cliniques avec la cinétique de la réduction des taux de transcrits du gène de fusion LPM (leucémie promyélocytaire)/RARA (récepteur de l’acide rétinoïque alpha) mesurés par le test de réaction en chaîne de la polymérase quantitative après transcription inverse en temps réel (TI-PCR-QR) dans des échantillons de moelle osseuse et de sang périphérique, entre le moment du diagnostic et divers points dans le temps, pendant le traitement.
  • Surveiller l’incidence des complications des coagulopathies, en utilisant des soins de soutien classiques normalisés, et corréler avec une batterie de tests de coagulation.
  • Évaluer les résultats neurocognitifs chez les patients traités par ce protocole au moyen de mesures du fonctionnement neuropsychologique fondées sur la performance et à exécuter par le patient, ainsi que de rapports-questionnaires à remplir par les parents.

APERÇU :

TRAITEMENT D’INDUCTION : Les patients atteints d’une LPA à risque standard et à risque élevé reçoivent la trétinoïne par voie orale deux fois par jour (2 f.p.j.) et le trioxyde d’arsenic par voie intraveineuse (IV) pendant 2 à 4 heures les jours 1 à 28. Les patients atteints d’une LPA à risque élevé reçoivent également de la dexaméthasone par voie orale ou IV 2 f.p.j. les jours 1 à 14 ainsi que du chlorhydrate d’idarubicine par voie IV pendant 15 minutes les jours 1, 3, 5 et 7. Les patients obtenant une rémission hématologique complète (RhC)/rémission hématologique complète avec rétablissement incomplet des cellules sanguines (RhCi) peuvent passer au traitement de consolidation. Les patients n’obtenant aucune RhC/RhCi peuvent poursuivre le traitement par la trétinoïne et le trioxyde d’arsenic pendant une période maximale de 70 jours.

TRAITEMENT DE CONSOLIDATION : Les patients reçoivent la trétinoïne par voie orale 2 f.p.j. les jours 1 à 14 et 29 à 42, ainsi que le trioxyde d’arsenic par voie IV pendant 2 à 4 heures les jours 1 à 5, 8 à 12, 15 à 19, et 22 à 26. Le traitement est répété tous les 56 jours pour un total maximal de 3 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients reçoivent ensuite la trétinoïne par voie orale 2 f.p.j. les jours 1 à 14, ainsi que le trioxyde d’arsenic par voie IV pendant 2 à 4 heures les jours 1 à 5, 8 à 12, 15 à 19, et 22 à 26.

TRAITEMENT DE CONSOLIDATION DE LA MALADIE RÉSIDUELLE MINIMALE (MRM) : Les patients dont la LPA s’est infiltrée dans la moelle osseuse après 2 cycles de traitement de consolidation reçoivent le traitement de consolidation de la MRM avant de poursuivre le 3e cycle du traitement de consolidation. Les patients reçoivent la cytarabine par voie IV pendant 1 à 3 heures toutes les 12 heures les jours 1 à 4, le chlorhydrate de mitoxantrone par voie IV pendant 15 à 30 minutes les jours 3 à 6, et la trétinoïne par voie orale 2 f.p.j. les jours 1 à 14. S’il n’y a plus aucune cellule cancéreuse de la LPA dans la moelle osseuse après la fin du traitement de consolidation de la MRM, les patients peuvent passer au 3e cycle du traitement de consolidation.

Une fois le traitement à l’étude terminé, les patients sont suivis tous les mois pendant 12 mois, puis tous les 3 mois pendant 36 mois, puis tous les 6 mois pendant 48 mois, et finalement tous les ans pendant 2 ans.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

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